獲獎教材名稱：藥物合成
獎項：優良獎
學院 / 獲獎教師： 藥學院/翁豐富老師
教材類別：■實體教材  □數位教材 □教案教材  

編撰經驗分享:

教材設計之動機:     

　現代藥物大致可分為四大類，天然藥物、天然藥物暨半合成、小分子合成藥物和蛋白質藥物，其中約有七成藥物皆來自小分子合成藥物或天然物暨半合成。因此，藥物合成在生技製藥產業中，便佔據了為重要生產環節。早期藥物皆從植物提煉，用以治療相關疾病，因植物生長速度緩慢，將造成產量低及純化不易等問題，無法提供正常藥物製造需求，因此，藥物合成科學便取代許多天然物萃取。另外，小分子藥物大部分屬有機分子，通常在結構上複雜許多，包括官能基、立體化學、多環構造等結構性細節。藥物合成課程則成為發展成為生技製藥十分重要的技術環節。

教材設計特色:

  藥物有機合成中有兩個主要的領域：全合成與合成方法的研究。全合成[1]是從可簡單購得或天然存在的有機分子開始合成一個完整複雜的目標分子。其全合成領域有可分成線性合成和收斂性合成兩種。線性合成由起始物開始經由化學反應一步一步建構目標分子，而每一步所得到的產物分子則稱為合成中間體。若將數個線性合成組合起來，合成更加複雜的目標分子，此方式則為收斂性合成策略。通常收斂性合成是比較有效率，除了可得到較高總產率，也可以減少溶劑、管柱用矽膠與其他化學原料的使用。至於現代藥物合成新方法的發展為主線，先有系統地應用人工智慧（Artificial Intelligence, AI）輔助藥物合成方法路線的設計，由Scifinder和Reaxys資料庫，搜尋已知之逆合成路徑，再經ACS、Elsevier與Wiley各期刊出版社、PubMed、PubChem等文獻子料庫搜尋，保護及去保護等方式修飾設計後，並引進藥物合成新方法，包含過渡金屬催化反應、不對稱合成法、固相合成法、組合化學法、綠色合成法、光化學合成法、超聲合成法、微波化學合成法等藥物合成技術，得到合理的藥物合成新方法路線。

教材設計創意主題:

  在藥物合成課程可分成五部分(如圖一)，第一部分教導同學資料庫之使用，利用AI設計的資料庫，可提供許多合成路徑篩選及設計，其資料庫包含有Scifinder、Reaxys、PubMed和PubChem等，此些資料庫提供便捷的藥物逆合成與合成方法。第二部分期刊資料庫的使用，提供相關參考文獻之搜尋，如ACS、Elsevier與Wiley等期刊發表社，可提供相關期刊文獻，讓研究人員由文獻中得到實驗相關內容及合成相關實驗步驟，並可搜尋相關合成使用試劑來源，並協助藥物合成步驟之省思和判斷。第三部分是以合成學理之教科書內容，教導學生如何從合成設計，選擇從資料庫設計出最適化之合成路徑，並應用保護及去保護試劑縮短合成過程，和提高合成產率，以降低合成成本，利用適當具選擇性試劑設計出，最有效率及符合經濟效益之合成路徑。第四部分為運用電腦模擬協助篩選有效分子的先導藥物，藥物開發過程常搭配電腦模擬，將導入人工智慧（Artificial Intelligence, AI）輔助藥物開發平台，透過分子嵌合（molecular docking）與動力學模擬（molecular dynamics simulation）技術，快速且精準地分析提供最適化或最有藥效之化學結構分子。第五部分為藥理模擬計算，包含Molsoft、Molinspiration和preADME等，可縮短分子設計時程與SAR學習，合成藥物可利用電腦模擬與預測藥物相關藥效，再配合其他相關藥理資料庫做為輔助，如PubMed和PubChem等。因此本課程學生提供學習使用資料庫搜尋和相關合成學理的基礎原理之學習。

圖一.藥物合成課程教學路徑

  教材內容也將本實驗室相關研究導入課程中，提供學生藥物合成實務經驗，例如本實驗開發6-(aminomethyl)pyrazolopyrimidines衍生物做為用於白血病NCI-H226、NPC-TW01和Jurkat癌細胞系抑制劑之合成研究(如圖二)，首先利用Scifinder、Reaxys、PubMed和PubChem尋找6-(aminomethyl)pyrazolopyrimidine標的，設定以SNS-314作為研究標的物，並利用iGemdock進行電腦模擬篩選出最佳活性結構，其中SNS-314核心骨架相關可分成bisheterocyclic main-core、lateral side-chain和back pocket group三部分，經過SAR探討，其中6-(N-substituted-methyl)pyrazolopyrimidines已為最佳骨幹藥效基團。因此，實驗室將lateral side-chain架橋和back pocket group修飾結構，6-(N-substituted-methyl)pyrazolopyrimidines 17b、17d和19d對不同白血病細胞系均具有顯著的IC₅₀抑製作用，尤其對Jurkat、K-562和HL-60細胞株有顯著的抑製作用。進一步的SAR抑制和對接模型研究表明，化合物19d（其C-6位帶有3-(1H-imidazol-1-yl)propan-1-amino side-chain能夠與Ala226、Leu152和Glu194殘基形成四個氫鍵，並特異性地延伸至與Aurora A的P1152和Glu194殘基形成四個氫鍵，並特異性地延伸至與Aurora A的P1152和Glu194殘基形成四個氫鍵，並特異性地延伸至與Aurora A的P1152和Glu194殘基形成四個氫鍵，從而抑制口袋中幾乎與Aurora A的P1166亞位點相似了。為了探討化合物19d的抗癌機制，我們利用蛋白質印跡法（Western blot）對Jurkat T細胞進行了檢測，結果顯示其對Aurora B無回應。另一方面，進一步二氫葉酸還原酶（DHFR）抑制結果，化合物19d表現具有良好的抑制活性，且優於已報導的萘衍生物。透過進一步比較DHFR三維構像模型疊加，化合物19d與甲胺蝶呤及已通報的萘衍生物呈現出相似的結構排列，並具有相似的類藥物功能關係。因此，化合物19d有望成為DHFR抑制劑，成為潛在的抗白血病候選藥物。

圖二.開發6-(aminomethyl)pyrazolopyrimidines衍生物做為用於白血病癌細胞抑制劑之合成研究

教材提供學生學習效益:

  藥物合成課程主要為學生提供了綜合化學學科之研究課程。使學生能將有機合成化學應用於藥物設計上，並培訓未來進入藥廠從事研究之優秀藥學人才。課程並以實例加以練習，訓練學生如何操作資料庫。再配合期刊出版社之文獻搜尋，了解文獻實際內容，並培養學生讀閱資料庫之能力。課程也結合碩博士班當指導員(tutor),分組協助學生解決課程作業之問題，成立line群組，方便同學詢問碩博士班研究生，即時協助解決資料庫或學理問題，進而達到教學相長之理念。

參考文獻

1.  Nicolaou, K. C., Sorensen, E. J., Classics in Total Synthesis. New York: VCH. 1996.

2.  Chung, C.-Y., Li, S-M., Zeng, W.-Z., Naoto Uramar, Huang, G.-J., Juang, S.-H., Wong, F. F.,* Synthesis, design, and antiproliferative evaluation of 6-(N-Substituted-methyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as the potent, Bioorg. Chem. 2024, 147, 107424.