【優良獎】翁豐富老師

學院 / 獲獎教師：藥學院/翁豐富老師
獲獎教材名稱：藥物合成 課程講義
獎項：優良獎
教材類別：■實體教材 □數位教材

編撰經驗分享：

　早期藥物皆從植物提煉，用以治療相關疾病，例如近期著名的抗癌藥物紫杉醇。若由天然紫杉樹皮萃取分離紫杉醇，因紫杉生長速度緩慢，將造成產量低及純化不易等問題，無法提供正常藥物製造需求，因此，藥物合成科學便取代許多天然物萃取。現代藥物大致可分為四大類，天然藥物、天然物得到暨半合成、小分子合成藥物和蛋白質藥物，其中約有七成藥物皆來自小分子合成藥物或天然物暨半合成。因此，藥物合成在製藥產業中，便佔據了為重要生產環節。

　在藥物合成課程可分成五部分(如圖一)，第一部分教導同學資料庫之使用，利用AI設計的資料庫，可提供許多合成路徑篩選及設計，其資料庫包含有Scifinder、Reaxys、PubMed和PubChem等，此些資料庫提供便捷的藥物逆合成與合成方法。第二部分期刊資料庫的使用，提供相關參考文獻之搜尋，如ACS、Elsevier與Wiley等期刊發表社，可提供相關期刊文獻，讓研究人員由文獻中得到實驗相關內容及合成相關實驗步驟，並可搜尋相關合成使用試劑來源，並協助藥物合成步驟之省思和判斷。第三部分是以合成學理之教科書內容，教導學生如何從合成設計，選擇從資料庫設計出最適化之合成路徑，並應用保護及去保護試劑縮短合成過程，和提高合成產率，以降低合成成本，利用適當具選擇性試劑設計出，最有效率及符合經濟效益之合成路徑。第四部分為運用電腦模擬協助篩選有效分子的先導藥物，藥物開發過程常搭配電腦模擬，提供最適化或最有藥效之化學結構分子。第五部分為藥理模擬計算，包含Molsoft、Molinspiration和preADME等，可縮短分子設計時程與SAR學習，合成藥物可利用電腦模擬與預測藥物相關藥效，再配合其他相關藥理資料庫做為輔助，如PubMed和PubChem等。因此本課程學生提供學習使用資料庫搜尋和相關合成學理的基礎原理之學習。

圖一.藥物合成之路徑

教材內容也將本實驗室相關研究導入課程中，提供學生藥物合成實務經驗，例如本實驗開發1,2,4-triazole衍生物做為DPP-4抑制劑之合成研究(如圖二)，首先利用Scifinder、Reaxys、PubMed和PubChem尋找1,2,4-triazole標的，設定以Sitagliptin作為研究標的物，並利用iGemdock進行電腦模擬篩選出最佳活性結構，其中Sitagliptin核心骨架相關可分成2 ,4 ,5-trifluorophenyl group、β-amino carbonyl和Heterocyclic ring三部分，經過SAR文獻探討，其中2 ,4 ,5-trifluorophenyl group已為最佳固定藥效基團。因此，實驗室將β-amino carbonyl架橋修飾為N,O-disubstituted glycolamides、N,N-disubstituted glycinamides、β-amino esters和β-amino amides等結構，經藥效篩選(IC₅₀)仍以β-amino carbonyl為最佳，因此再保留2 ,4 ,5-trifluorophenyl group與β-amino carbonyl架橋，並再銜接1,2,4-triazole衍生物。不同取代之1,2,4-triazole簡易分子利用初篩尋找最佳藥性分子結構，再與β-amino carbonyl做連接架橋，銜接2 ,4 ,5-trifluorophenyl group探討其in-vitro和in-vivo選擇性效果，目前已得到近似Sitagliptin藥效之先導藥物，近期將進行動物實驗之測試。

圖二.開發1,2,4-triazole作為DPP-4抑制劑

結語

課程也結合碩博士班當指導員(tutor),分組協助學生解決課程作業之問題，成立line群組，方便同學詢問碩博士班研究生，即時協助解決資料庫或學理問題，進而達到教學相長之理念。

參考文獻

1. Fuh, M.-T,. Tseng, C.-C., Li, S.- M., Tsai, S.- E., Chuang, T.-J,. Lu, C.- H., Yang, Y.- C., Tsai, H.-J., Wong, F.-F.;.Design, synthesis and biological evaluation of glycolamide, glycinamide, and β-amino carbonyl 1,2,4-triazole derivatives as DPP-4 inhibitors, Bioorganic Chemistry, 2021, 114